对肺癌患者来说，EGFR突变肯定不陌生。作为肺癌“黄金”突变，EGFR是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一，吉非/厄洛/阿法/奥希替尼等E靶点药物给无数患者带来希望。
EGFR靶向药的特点之一是有效率高，一般70%以上，同时副作用小，患者生活质量很高，基本跟正常人一样，遛弯、买菜、广场舞丝毫不受影响。最新的FLAURA研究中国数据显示：晚期患者直接使用三代药奥希替尼，中位生存期高达33.1月，接近三年。
要知道，在没有靶向药的化疗时代，晚期肺癌患者的中位生存期只有一年左右，跟靶向药简直天壤之别。
但是千好万好，都绕不过一个问题：或早或晚，EGFR靶向药总有一天会耐药。所以，多数使用靶向药的肺癌患者，都会担心：靶向药耐药后，到底该怎么办？尤其是三代药奥希替尼耐药后该怎么办？
1三代药的耐药与治疗策略
在一线使用中，平均20个月左右，第三代靶向药就会出现耐药。而耐药的原因非常复杂：MET扩增、HER2扩增、BRAF突变、C797S突变、小细胞肺癌转化等。
①MET扩增等耐药突变

 

对于出现获得性耐药突变，如果有已知的靶向药可用，比如，MET/BRAF/HER2/ALK等，可以继续使用第三代靶向药联合针对性的、能克服获得性耐药突变的靶向药，这是目前研究最多的解决策略。

近期，在权威医学杂志《柳叶刀.肿瘤学》上就公布了一项Ib期临床试验的结果，利用奥希替尼联合沃利替尼（一款即将上市的MET抑制剂）治疗出现MET扩增导致靶向药耐药的患者。

结果显示：69例三代药耐药后出现MET扩增患者，接受奥希替尼+沃利替尼治疗，有效率为30%；36例一代药耐药后未出现T790M突变，出现MET扩增患者，有效率64%。以下是各类细分人群的治疗疗效情况：

 

②C797S突变

 

不过，导致三代药耐药的最常见原因，还是EGFR基因本身再一次出现耐药突变，也就是大名鼎鼎的：C797S突变（还包括顺式和反式）。

C797S反式突变的比例不高，这类患者可以尝试三代药联合一代药，可以维持一段时间，通常几个月后，大多数患者又会转变为C797S顺式突变。
针对C797S顺式突变的患者，目前唯一一个可能有效针对性的靶向药治疗方案，就是：布加替尼联合西妥昔单抗，一个EGFR单抗联合一个ALK抑制剂。
近期，JTO杂志上报道的5例EGFR C797S顺式突变的患者，接受西妥昔单抗联合布加替尼治疗的结果：3例患者客观有效，2例疾病稳定。也就是说，有效率为60%、抗癌控制率为100%，中位无疾病进展生存时间为14个月。不过，相对而言两者联合是有“副作用”的：价格较贵。
2第四代靶向药呼之欲出
针对C797S突变，以上多药联合治疗的策略，是一种无奈的选择。而广大医生和病友真正期待的，还是所谓的“四代靶向药”：最好就是一个口服药，一个就够，直接逆转C797S耐药，有效率还特别高，且疗效维持时间特别长，就像三代药逆转T790M突变一样。
事实上，科学界和医学界一直没有停止研发的脚步：EAI045 、TQB3804、CH7233163等，一直在不断优化和尝试。
在今年的欧洲临床肿瘤学年会（ESMO）上，又一个“四代药”横空出世：BLU-945。从多项体外细胞和动物试验数据来看，这个药物如果副作用能耐受，或许是一个不错的、潜在的第四代EGFR靶向药。
首先，在细胞系试验中。针对同时携带EGFR敏感突变（19缺失突变或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变，三重突变的细胞系，BLU-945对这类癌细胞的杀伤力比已上市的第一代和第三代靶向药，都要高出1000-2000倍！

 

其次，在动物试验中。针对携带三重突变的肺癌小鼠：

○ 单用第三代靶向药已经无效，小鼠体内的肿瘤生长速度和进展程度已经基本等同于未接受药物治疗的小鼠；

○ 如果接受BLU-945治疗，小鼠体内的肿瘤能保持基本稳定、或者持续缩小；

○ 而如果接受BLU-945联合奥希替尼治疗，小鼠体内的肿瘤迅速缩小，直至完全消失。

期待这款药物能尽早进入临床试验，取得更多鼓舞人心的疗效！

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参考文献：[1]. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol 2020 Mar;21(3):373-386.[2]. Effective Treatment of Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR-Activating Mutation, T790M, and cis-C797S Triple Mutations by Brigatinib and Cetuximab Combination Therapy. J Thorac Oncol 2020 Aug;15(8):1369-1375[3]. 2020EMSO #1296P#
封面图来源：摄图网